Осложнения: неполная пенетрантность и ошибки клинической диагностики

Биология » Картирование сложно наследуемых признаков человека » Осложнения: неполная пенетрантность и ошибки клинической диагностики

Генетический признак, для проявления которого необходимы дополнительные факторы, проявляет неполную пенетрантность. Эти факторы могут включать в себя условия окружающей среды, генетическое предрасположение, а также случайность. Простой пример – ретинобластома, при которой у индивидов, наследующих одну дефектную копию рецессивного онкогена, развивается рак, если вторая копия инактивирована событиями в соматических клетках; это случайное событие встречается достаточно часто, поэтому пенетрантность высока. В семьях с наследственными формами болезни Альцгеймера заболевание может не проявить полную пенетрантность попросту из-за того, что некоторые пораженные погибнут по другим причинам, так и не проявив симптомов. Синдром Вернике – Корсакова вызван, по-видимому, мутацией, приводящей к более слабому по сравнению с нормой присоединению транскетолазой тиаминпирофосфата, однако клинический фенотип проявляется только у больных, предпочитающих диету, обедненную тиамином; таким образом, степень пенетрантности может широко варьировать в зависимости от условий окружающей среды и точности определения фенотипа. Многие заболевания, такие, как наследственные формы маниакально-депрессивного психоза, проявляют неполную пенетрантность по неизвестным причинам.

В случае болезни, наследуемой как доминантный признак с полной пенетрантностью, здоровые дети от брака с одним больным родителем так же информативны, как и больные дети: в обоих случаях мы точно знаем, какой аллель локуса, ответственного за заболевание, был унаследован каждым из них. Однако, когда пенетрантность неполная, генотип здорового потомка от больного родителя всегда неоднозначен. Неудивительно, что и анализ наследуемых ими маркеров мало что может дать в этом отношении, поскольку мы не знаем точно, унаследовали они мутантный аллель или нет. Рис. 2 показывает, как быстро уменьшается величина суммарного лод-балла с уменьшением степени пенетрантности.

Проблема неопределенности генотипа здорового индивида возникает и в случае рецессивного признака при полной пенетрантности: существуют три возможных генотипа для группы здоровых сибсов, но только один – для группы больных. Для тесно сцепленного маркера отношение шансов будет 1: в случае здоровых сибсов и 1: в случае больных, что делает вклад в суммарный лод-балл от больных членов в 5 раз меньшим, чем у здоровых. Неполная пенетрантность только усложняет ситуацию.

Оценивая информативность семьи для анализа сцепления, необходимо обратить внимание на количество мейозов, порождающих появление больных индивидов. Сбор данных по здоровым сибсам не приведет к ошибке, но необходимо ясно представлять, что польза от этих данных для идентификации локуса, ответственного за болезнь, относительно невелика, кроме случаев доминантности с полной пенетрантностью.

Следует учесть, что неполная пенетрантность ^заметно осложняет анализ сцепления. Если в проверяемую на сцепление модель не заложена соответствующая степень неполноты пенетрантности, тогда истинное сцепление может быть полностью просмотрено: здоровые индивиды окажутся рекомбинантами. Чтобы исключить сцепление данной болезни с каким-либо районом, необходимо провести специальный анализ, принимая степень пенетрантности очень низкой. Величина суммарного лод-балла при этом будет отражать информацию, полученную от больных индивидов.

Обратным по отношению к проблеме неполной пенетрантности является вопрос о возможности ошибочной диагностики болезни у здоровых индивидов. В то время как неполная пенетрантность определяет неоднозначность генотипа здорового индивида и тем самым снижает его ценность в анализе сцепления, возможность неправильного диагноза означает, что и генотипы больных индивидов также должны рассматриваться как неоднозначные. Ошибочный диагноз маловероятен для таких явных заболеваний, как муковисцидоз, но представляет серьезную проблему при анализе психических нарушений. В диагностические критерии для этих заболеваний включено огромное количество поведенческих реакций, а наличие других больных в этой семье зачастую рассматривается как подтверждение диагноза. Используя рис. 3, можно оценить влияние данного уровня ошибок диагностики на анализ сцепления. Так как неправильная диагностика может серьезно отразиться на анализе сцепления, лучший выход из положения – приписывать всякому индивиду, диагноз которого сомнителен, «неизвестный фенотип». Только после обнаружения сцепления можно вернуться к таким индивидам и выяснить, унаследовали ли они генотип больного. Только таким путем можно узнать, являются ли неоднозначные симптомы проявлением исследуемого заболевания.


Также смотрите:

Выдерживание предличинок и их подращивание. Выдерживание предличинок русского осетра и их подращивание
Целесообразно получение ранней молоди осетровых рыб при комбинированном выращивании (бассейны — пруды – естественные водоемы). В бассейнах подращивание до массы 100 - 120 мг. Затем эту молодь пересаживают в выростные пруды, где выращивают до массы принятого стандарта ...

Размножение
Первое потомство самка приносит на третьем году жизни. Спаривание у выдры происходит с конца февраля до середины июля. Продолжительность беременности от 51 до 78 дней, латентная стадия до 270 суток. В помете может быть от 1 до 5 детенышей, обычно 2-4. роды происходят ...

Химические компоненты растениеводческой пищевой продукции
Ингибиторы ферментов пищеварения. Вещества, способные ингибировать активность некоторых ферментов, называют ингибиторами ферментов пищеварения. Это вещества белковой природы. Они содержатся в семенах бобовых (соя, фасоль и др.) и злаковых (пшеница, ячмень и др.) культ ...