Осложнения: генетическая гетерогенность и фенокопии
Страница 2

Биология » Картирование сложно наследуемых признаков человека » Осложнения: генетическая гетерогенность и фенокопии

2. Изучение отдельной большой родословной. Другой подход, позволяющий избежать осложнений, вызванных генетической гетерогенностью, – это работа с отдельной родословной, достаточно большой для проведения анализа сцепления. К примеру, Гузелла проанализировал одну обширную родословную из Венесуэлы, в которой сегрегировала хорея Гентингтона. Хотя дальнейшие исследования сцепления показали, что люди, страдающие этой болезнью, составляют генетически гомогенную группу, этот факт все же нельзя было заранее предсказать. При исследовании большой родословной в религиозной общине амишей Эгланд продемонстрировал расщепление по наследуемой форме I маниакально-депрессивного психоза. Кроме того, обнаружено сцепление с ПДРФ-маркером на хромосоме Пр. Анализ нескольких других больших родословных не выявил сцепления с этим районом и доказал таким образом наличие гетерогенности.

В подходе, использующем большие родословные, существуют некоторые недостатки:

а) для большинства доминантных и почти для всех рецессивных заболеваний просто невозможно найти достаточно большой родословной;

б) попытка «расширить» родословную путем выявления как можно большего количества больных может на самом деле привнести гетерогенность в случаях широко распространенных мультификаториальных заболеваний, таких, как маниакально-депрессивный психоз, ишемическая болезнь сердца и др. При сборке таких родословных из большой смешанной популяции, каковой является население США, возникает вероятность того, что в разных частях одной и той же родословной будут сегрегировать аллели или локусы, ответственные за разные заболевания. С позиций анализа сцепления такая внутрисемейная гетерогенность еще хуже, чем гетерогенность межсемейная;

в) даже если подход, основанный на анализе больших родословных, увенчается успехом, сделанный вывод нельзя переносить на общую популяцию.

Чтобы выяснить, имеют ли полученные данные общее значение, необходимы дальнейшие интенсивные исследования на многих других семьях. Действительно, сцепление между маниакально-депрессивным психозом и маркерами на хромосоме lip, выявленное в большой родословной амишей, надо доказать на примере других родословных. Предположительно это может быть очень редкая форма МДП. Несмотря на эти ограничения, подход с использованием больших родословных может быть достаточно полезным, особенно для относительно редких заболеваний.

3. Изучение отдельного географического района. Аналогичный подход, позволяющий избежать эффекта генетической гетерогенности, заключается в проведении исследований в изолированной общине. Заболевания, которые в смешанной популяции, такой, как США, являются гетерогенными, в изолированной группе скорее всего будут обусловлены уникальной мутацией.

4. Симультанный скрининг генома с использованием малых семей. Доступность полной карты сцепления ПДРФ человеческого генома делает возможным выявить сцепление, даже если в изучаемой популяции сегрегирует более чем один локус. Этот недавно разработанный метод, известный как симультанный скрининг, подводит к естественному обобщению стандартного метода картирования сцепления.

После приготовления препаратов ДНК отобранных семей проводится анализ ПДРФ-маркеров, охватывающих весь геном. Если для всех семей один и тот же фрагмент генома окажется тесно сцепленным с исследуемым заболеванием, картирование на этом будет закончено. Если сцепление не будет обнаружено ни с одним из фрагментов генома, следует проверять все пары фрагментов с целью найти такую их пару А и В, для которой в каждой семье наблюдается тесное сцепление признака либо с фрагментом А, либо с фрагментом В. Если болезнь связана с мутациями в одном из двух локусов, то правильным образом выбранная пара будет обладать указанным свойством.

Для вычисления лод-баллов по любой из пар фрагментов А и В необходимо подсчитать: 1) вероятность появления заболевания для случая, когда оно обусловлено мутациями как по локусу из фрагмента А, так и по локусу из фрагмента В и 2) вероятность появления заболевания в случае, когда оба фрагмента А и В не сцеплены с заболеванием. Смысл состоит в том, что легче выявить пару участков, по которым идет расщепление во всех семьях, чем выделить единичный участок, объясняющий сегрегацию только в половине семей.

Важная проблема – это выбор удовлетворительного порога для принятия наличия сцепления. Так как рассматривается много различных гипотез, вероятность того, что a priori каждая данная гипотеза верна, уменьшается, поэтому обычный порог 3,0 должен быть увеличен в случаях, когда анализируют одновременно два интервала. Ландер и Ботштейн рассмотрели этот математический вопрос и подсчитали количество семей, необходимое для выявления сцепления с доминантным или рецессивным гетерогенным признаком для семей, различных по величине. Основная идея сделанного ими вывода: необходимо отбирать семьи с количеством больных в одном поколении не меньше трех, а в случае с доминантным признаком также и с одним больным родителем.

Страницы: 1 2 3


Также смотрите:

Характеристика микроорганизмов по способам питания
Объединить типы конструктивного и энергетического метаболизма можно в следующей таблице: Способы существования живых организмов (матрица Львова) Источник энергии Донор электрона Источник углерода Название способа существования Представители О ...

Проблема пространства и времени в специальной теории относительности А. Эйнштейна.
В сентябре 1905г. в немецком журнале "Annalen der Physik" появилась работа Эйнштейна "К электродинамике движущихся тел". Эйнштейн сформулировал основные положения специальной теории относительности, которая объясняла и отрицательный результат опыта ...

Клинико-диагностическое значение определения активности амилазы сыворотки крови и мочи
Ответ. У человека альфа-амилаза секретируется поджелудочной и слюнной железами, небольшая ее активность обнаруживается в тканях печени и скелетной мускулатуры. Молекулярная масса альфа-амилазы относительно низка, в отличие от большинства ферментов она фильтруется в к ...