Картирование редких рецессивных признаков

Биология » Картирование сложно наследуемых признаков человека » Картирование редких рецессивных признаков

В случае многих заболеваний трудно подобрать достаточное количество семей с несколькими больными индивидами для проведения традиционного анализа сцепления. Многие рецессивные нарушения, имеющие медицинскую или биологическую значимость, очень редки и возникают случайно у отдельных индивидов или в малых группах. Даже для распространенных заболеваний подбор семей с несколькими больными может быть сложной задачей, если болезнь приводит к гибели в раннем возрасте.

Недавно для картирования редких рецессивных заболеваний был описан эффективный подход, названный картированием по гомозиготности. При этом используется ДНК больных детей от близкородственных браков. В 1902 году Гэррод заметил, что значительную часть его больных алкаптонурией составляли дети от браков между родственниками. Почти сразу же Бэтсон предложил объяснение, основанное на законах Менделя и состоявшее в том, что близкородственные браки предоставляют наилучшую возможность для рецессивного аллеля перейти в гомозиготное состояние. Действительно, чем реже болезнь, тем большей будет доля инбредных браков среди родителей больных детей: если частота аллеля, ответственного за данное заболевание в данной популяции, есть q, то вероятность его гомозиготности в целой популяции пропорциональна q2, но пропорциональна q в инбредной популяции. Значительная область хромосомы, фланкирующая предполагаемый локус заболевания, также переходит в гомозиготное состояние «по происхождению». Для ребенка от брака двоюродных родственников среднестатистический размер этой области гомозиготности «по происхождению» достигает приблизительно 28 см. Отсюда следует стратегия поиска локуса, ответственного за болезнь: необходимо найти область, неизменно гомозиготную «по происхождению», у больных детей от близкородственного брака.

Если бы существовала возможность достоверного выявления гомозиготности «по происхождению», можно было бы установить сцепление с тем или иным заболеванием на основе данных всего лишь по трем больным потомкам от брака двоюродных сибсов. Это возможно, поскольку вероятность того, что искомый участок будет гомозиготным «по происхождению» у данного ребенка, равна 1, а вероятность того, что случайный участок будет гомозиготен «по происхождению», равна 1/16 – коэффициенту инбридинга при браке двоюродных родственников. Поэтому отношение шансов за правильность выбора фрагмента составит 16:1. Если установлено, что искомый участок гомозиготен «по происхождению» у трех независимых детей от данного инбредного брака, отношение вероятностей составит 163, или 4096:1, что превышает общепринятый порог правдоподобия 1000:1.

Конечно, невозможно с высокой точностью распознавать гомозиготность «по происхождению». Однако можно использовать плотную карту сцепления на основе ПДРФ для поиска района, в котором многие прилегающие ПДРФ-маркеры становятся гомозиготными. Эффективность этого метода будет зависеть от плотности используемых маркеров рестрикции и уровня их полиморфизма. Рис. 6 показывает количество потомков от брака двоюродных и троюродных сибсов, необходимое для картирования гомогенного рецессивного заболевания. Если использовать карту ПДРФ с полиморфными локусами на каждые 5 см, для обнаружения сцепления понадобится менее 20 инбредных детей в таких браках. Для относительно редких рецессивных заболеваний метод гомозиготного картирования может оказаться лучшим.

Хотя такая точная карта сцепления на основе ПДРФ-маркеров пока недоступна, при существующих темпах прогресса ее удастся получить в ближайшие несколько лет. Поэтому сбор образцов ДНК больных детей от браков двоюродных и троюродных родственников представляется уже целесообразным. Генетики, интересующиеся картированием сцепления, должны проявить особый интерес к тем странам, где близкородственные браки все еще распространены. В качестве примера: одна треть всех браков в индийском штате Андра-Прадеш заключается между дядей и племянницей.


Также смотрите: